Hace poco habréis podido ver la noticia en los medios. La empresa farmacéutica OPKO ha recibido la designación de medicamento huérfano para su producto denominado CUR-1916. Por supuesto la noticia no ha pasado desapercibida en la comunidad Dravet. Esta semana he recibido mensajes de las familias pidiendo que explicase qué significa esta noticia. Vamos a ello.

Afortunadamente he podido participar tanto en la revisión científica de la asignación como en la revisión del protocolo de ensayo clínico que la empresa ha presentado a la EMA. Esto es posible ya que soy delegado de la EMA como paciente experto y participo habitualmente en las reuniones de su comité para medicamentos huérfanos. La Comisión Europea decidió hace años dejar que los pacientes participasen en las reuniones científicas y pudiesen dar su opinión. Poder participar en estas reuniones para mí, como padre de un hijo con Síndrome de Dravet, ha sido muy importante ya que he podido conocer cómo funciona el producto y emitir recomendaciones a los miembros de los comités. Sin duda alguna es una satisfacción inmensa el poder contribuir a que nuevos productos salgan adelante.

Tengo que comenzar diciendo que este producto es diferente a todo lo que conocemos en fármacos para el Síndrome de Dravet en particular y la epilepsia en general. Conocemos su mecanismo de acción ya que la empresa lo hizo público hace meses en este artículo científico. Sí, vale, quizás el artículo es complicado de entender y que esté en inglés no ayuda. Voy a ver si consigo explicarlo de forma sencilla.

El Síndrome de Dravet es una haploinsuficiencia. ¡Caramba con el palabro! Una haploinsuficiencia es una situación en la que la proteína producida por una sola copia del gen no es suficiente para garantizar la función del gen. El gen que aparece afectado en más de un 80% de casos de Síndrome de Dravet es el SCN1A. Este gen produce una proteína fundamental para que las neuronas puedan funcionar correctamente. ¿Pero sabíais que hay dos copias del gen? En efecto, ya que los genes están en los pares de cromosomas, uno del padre y otro de la madre. En el Síndrome de Dravet la mutación está en una de estas copias, no puede estar en las dos ya que sería una condición incompatible con la vida. Un fallo en una copia es el que produce la enfermedad ya que la cantidad de proteína que tiene que producir el gen “bueno” no es suficiente para que la neurona funcione correctamente.

Vamos a usar un ejemplo. Imaginaos que el funcionamiento normal sería un carruaje de caballos en este caso con dos caballos. En el carruaje de caballos SCN1A los dos caballos son necesarios para que el coche se mueva a la velocidad adecuada. Si un caballo falla el coche irá más lento y eso no es suficiente para que la neurona funcione correctamente. La gravedad del Síndrome de Dravet vendrá determinada por la velocidad del caballo que queda y por otros factores que todavía no conocemos.

Cuando pensamos en cómo curar el Síndrome de Dravet lo primero que se nos ocurrirá es: vale, pues arreglemos el caballo que no corre como es debido. Esto no es sencillo ya que la terapia génica todavía está desarrollándose y el gen de Dravet por su tamaño y su situación presenta muchas dificultades técnicas. Lo que esta empresa ha conseguido (al menos en modelos animales) es fascinante y ciertamente una solución elegante. Han encontrado la parte del ADN que regula la expresión del gen. El equivalente sería el látigo que golpea al caballo para que corra más. Si conseguimos modificar la regulación de la expresión normal del gen entonces se producirá más proteína y si esto lo hacemos sobre el gen bueno entonces tendremos más proteína bien formada y podríamos teóricamente curar la enfermedad. En nuestro ejemplo de los carruajes de caballos han conseguido que el conductor use más al látigo con el caballo que está sano, por lo tanto, el caballo sano corre más rápido y compensa el trabajo que el otro caballo no hace. La velocidad del carruaje aumenta y podemos tener un individuo sin síntomas. Fascinante, ¿verdad?

Esto lo consiguen utilizando unas estructuras químicas denominadas oligonucleótidos, son trocitos muy pequeños de ARN que regulan la expresión del gen. Estos oligonucleótidos están diseñados para pegarse al ARN original que regula el gen y bloquearlo. En este caso lo que bloquean es el indicador de parada de producción de proteína. Si no hay indicador de parada, se produce más proteína, que es justo lo que necesitamos.

¿Por qué este producto es interesante? Todos los fármacos que usamos en los pacientes con Síndrome de Dravet son poco eficientes. Se debe a que su mecanismo de acción, la forma en la que funcionan, no es nada específico. Son fármacos que en biología se llaman “sucios” ya que sus dianas terapéuticas son múltiples. Esto hace que su efectividad sea reducida, que sus efectos secundarios sean enormes y que produzcan gran toxicidad. Por eso los pacientes con Síndrome de Dravet están polimedicados y a pesar de todo siguen teniendo crisis. Pero este fármaco como podéis ver es diferente, su mecanismo de acción es solucionar el problema que produce la enfermedad. Su potencial es enorme ya que si en humanos funcionase como lo hace en los modelos animales tendría el potencial para eliminar la raíz del problema y quién sabe, quizás fuese su cura.

Antes de ello hay un largo camino. El primer paso es probarlo en humanos ya que todavía no se ha realizado. Pero la designación de huérfano abre el paso para que esto se produzca. No sabemos lo que un fármaco de estas características puede hacer en un paciente con años de avance de la enfermedad, es probable que el daño cerebral adquirido haga que el cerebro no vuelva a ser funcional. También es posible que el producto pueda tener problemas en humanos y no se consiga avanzar en el desarrollo, quién sabe. Pero es un camino que habrá que recorrer y que desde luego nos llena de esperanza. Sobre todo al empezar a ver fármacos que no tratan los síntomas sino el problema. Si fuese así, sí sería posible que los niños pequeños que empiezan a tener síntomas en los primeros meses y con el tratamiento correcto no lleguen a desarrollar nunca la enfermedad. Todo un sueño.

Solo me queda agradecer a mis compañeros de la Agencia Europea del Medicamento su complicidad, ayuda y profesionalidad. Desde mis compañeros del comité de huérfanos hasta los miembros del comité que ha revisado el protocolo de ensayo clínico. En nombre de la comunidad Dravet gracias por hacernos sentir parte del equipo que ha permitido que el fármaco siga su curso.

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