Cuando Xergio enfermó, perdón, cuando adquirió sus superpoderes, no sabía nada de genética. Ahora tampoco se mucho pero con unos cuantos conceptos son suficientes para por lo menos poder descifrar un diagnóstico genético. La primera vez que los padres vemos un diagnóstico genético nos suena a chino. Voy a intentar explicar uno para ver si lo puedo explicar de forma sencilla. Comenteré algunas licencias didácticas, ¡qué me perdonen mis amigos los genetistas!
Vamos primero a ver el resultado del test de Xergio, dice algo así:
“El cambio c.4126 T>C; p.C1376R en el exon 21 del gen SCN1A provoca un cambio de aminoácido de Cisteina a Arginina en la posicion 1376 de la proteina. Este cambio no ha sido encontrado previamente en la literatura. El cambio podría alterar la función de la proteína y tener relación causal con la patología“.
¡Tela marinera! Primero necesitamos unos conceptos de biología para poder entender esto. El cuerpo se construya a base de proteinas, las proteinas son unas sustancias que se generan a partir de la información que hay en el ADN. Yo digo que son como las instrucciones de los muebles de IKEA, la información del ADN vale para montar las partes del mueble pero además le dice al organismo cómo hay que fabricar esas partes. Si hay un error en estas instrucciones tenemos un problema ya que la proteína que se generá tendrá un error de construcción y al ir a construir el mueble tendremos problemas. Hasta aquí fácil, ¿verdad?
El Síndrome de Dravet se produce en la mayoría de casos por una mutación (una mutación es un cambio en el ADN) en el gen SCN1A. Este gen está en el cromosoma 2. ¿Y que hace este gen? Pues bien este gen tiene la información para construir una proteina que forma el canal de sodio en las neuronas. Las neuronas con las células que están en el sistema nervioso, son células especiales ya que están diseñadas para transmitir información. La información la transmiten mediante una conexión un poco especial, la sinápsis. La sinapsis conecta unas neuronas con otras y transmite el ímpulso nervioso. Este impulso nervioso es un impulso eléctrico que permite desde mover un músculo hasta realizar los procesos cognitivos más complejos (ver, oir, hablar, tener conciencia, etc). Es fácil intuir que si tienes un problema en el sistema que regula este impulso vas a tener problemas, ¿verdad?
Imaginaros las neurona como una habitación, esta habitación está conectada a muchas otras (hay miles de millones de neuronas) por unos “pasillos”. La información son como personas que se mueven de una habitación a otra, en nuestro caso son iones, unas partículas con carga eléctrica. Normalmente el ritmo eléctrico cerebral hace que las personas se muevan de una habitación a otra de forma sincronizada y organizada, eso se ve en las pruebas como por ejemplo en en electroencefalograma (EEG). Cuando todo marcha bien este ritmo de circulación de personas produce los procesos del sistema nervioso, desde lo más sencillo (respirar) hasta lo más complejo (entender las noticias de economía).
Pero en el Síndrome de Dravet la mutación hace que algo no esté bien en esta habitación, el fallo en el gen hace que una parte esencial de la habitación no funcione. Vamos a imaginar que es la puerta. En este caso la puerta de entrada a la habitación no funciona de forma correcta y entra más gente de la debida. Claro, la habitación se llena rápidamente, la gente sale despavorida corriendo y llena otra habitación, y luego otra, aparece la crisis. El sistema se desregula por completo y desparece el orden y la sincronía. Y aquí empiezan a aparecer los síntomas.
Volvamos al gen, a nuestro amigo el SCN1A. Recordemos que sirve para construir la puerta de esta habitación. Contiene las instrucciones para que el carpintero la fabrique de forma correcta. En el caso de Xergio lo que dice es que en el ADN, en la posición 4126 hay un cambio, es decir, las instruccciones para producir la puerta tienen un error. Esto hace que la proteina resultante (lo que se tiene que construir) tenga a su vez un cambio en la posición 1376. El cambio es que un aminoácido que tenía que ser C resulta que es R y la proteina no es exactamente como se esperaba. En el ejemplo de la puerta este cambio puede ser cualquier cosa, desde que le falte un trozo de la puerta, a que le falte el tirador, la cerradura, etc. Por eso dice que el cambio puede alterar la función de la proteina y tener relación causal con la patología. Traducido del chino-médico quiere decir algo así: el cambio en las instrucciones del muebre de IKEA va a producir que la puerta que se construya no cierre bien y es probable que entre más gente de la debida en la habitación. La gente se apiñará en la habitación, buscará una salida y llenarán otra, y así sucesivamente. Puede ser un problema.
¿Y cómo puede ser el tipo de error en las instrucciones? Para complicarlo todo hay varios tipos de errores, vamos a simplificarlo un poco, vamos a imaginar que ese libro de instrucciones es un collar de perlas.
Imaginaros el ADN como un collar de perlas para poder entenderlo mejor. Este collar tiene muchas perlas que básicamente puede ser de cuatro tipos (adenina→A, timina→T, citosina→C o guanina→G). El resultado de Xergio lo que dice es que en la posición 4126 del collar hay un cambio en la perla, donde tendría que haber una T pues resulta que hay una C. Imaginaros que puede haber cuatro colores. La mutación de Xergio se llama missense. Una mutación missense es un cambio simple en el gen, solo una perla del collar. Puede parecer poco pero recordar que ese collar son las instrucciones para hacer una puerta, si falla en algo clave la puerta no cerrará, o quizás sí, por eso se dice que algunas mutaciones missense no llegan a producir el enfermedad. Imaginaros que lo que sucede es que cambia el color de la puerta, no será como la original pero cerrará, y la enfermedad no aparecerá. En el caso de Xergio no tuvimos suerte, el cambio hizo que la puerta no cierre bien.
Hay otro tipo de mutaciones todavía más endiabladas. Las mutaciones nonsense. El cuerpo lee la información de los collares de perlas para hacer la puerta de tres en tres. Si la mutación en lugar de un cambio lo que hace es que desaparezca una perla del collar (o bien que aparezca una nueva) este proceso de lectura de tres en tres no funcionará bien ya que las perlas estarán “desplazadas”. Esto hace que la puerta no sea funcional en absoluto ya que las instrucciones se han “desalineado”. Y también hay otro tipo de mutación nonsense que es de mala suerte de verdad. Para saber dónde termina el collar se usa un triplete terminador, cuando el cuerpo “lee” este triplete para de construir la proteina (o la puerta). Hay mutaciones que hacen que por casualidad, el cambio puntual hace que la secuencia sea de parada y el organismo para de producir la puerta antes de tiempo. En estos casos siempre se produce enfermedad ya que la puerta no es funcional. En este sitio tenéis una estupenda explicación de estos conceptos.
Internet está cambiando la medicina. Ahora mismo las bases de datos de mutaciones son accesibles para todo el mundo. Si queréis busca una mutación en concreto podéis ir a esta web. Lo más interesante es buscar por posición en el ADN (cDNA position) o bien por posición en la proteina (protein position). En el caso de Xergio si buscamos por 4126 en cDNA nos sale este resultado. Quiere decir que el collar de Xergio con las instrucciones para constuir las puertas de sus habitaciones tiene un error en la posición 4126 y por tanto la puerta que se va a construir no va a funcionar y puede provocar la enfermedad.
Información importante para los padres con diagnósticos recientes. Un diagnóstico genético positivo no implica que se vaya a desarrollar un Síndrome de Dravet completo. Hay otros factores que influyen en la enfermedad ya que hay otros genes que hacen de reguladores. Imaginaros que en la habitación resulta que es posible abrir otra puerta diferente (en esta habitaciones hay muchas puertas y ventanas) y compensar el problema que tenemos en la puerta. Si eso sucede la enfermedad no se manifestará en toda su dureza y se puede tener un fenotipo (un tipo de enfermedad) más leve.
Nadie ha sido capaz de encontrar la relación entre genotipo (tipo de mutación) y fenotipo (tipo de enfermedad). Es posible que la misma mutación genere dos fenotipos diferentes (con diferentes síntomas), precisamente porque el resto de la habitación seguro que no es exactamente igual y quizás es posible compensar el fallo. Esta misma condición nos abre nuevas vías en investigación: quizás para arreglar el problema no hay que arreglar la puerta, hay que abrir otra. Las posibilidades son varias y en eso trabajamos, en encontrar una solución.
Xergio 